الفهرس 
IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 153 |  |  |
| | | from | 153 | | |
Abstract
”الترقيم الاشعاعي والتقييم البيولوجي لأنظم ة نانوية مضادة للاكتئاب لتهديف المخ”
يعد المخ من أهم الأعضاء في جسم الإنسان حيث انه يعمل كمركز القيادة للجهاز العصبي المركزي لجسم الإنسان. فالمخ يتلقى من الأعضاء الحسية ويرسلها إلى باقي أعضاء الجسم ليقوم كل بوظيفته المطلوبة.
هناك العديد من المستقبلات بالمخ التي لها دور بارز في الوظائف المختلفة لأنها تعتبر مواقع التأثير للإنتقال العصبي ولها دور في تنظيم الإرسال وردود الأفعال وضبط الوظائف المختلفة بالمخ. يمكن تصوير توزيع كثافة ونشاط المستقبلات في المخ عن طريق استخدام المركبات المرقمة إشعاعيا بإستخدام التصوير المقطعي انبعاث الفوتون والتصوير المقطعي انبعاث البوزيتروتون. كما أمكن تصوير إنتشارالمستقبلات في خاليا المخ العادية والتغييرات في الإرتباط بهذه المستقبلات خلال مختلف الأنشطة الفسيولوجية أو الناتجة عن ظروف مرضية وذلك بإستخدام المركبات الصيدلانية المرقمة إشعاعيا ويعتبر التصوير المقطعي الإنبعاث الفوتون ((SPECT أكثر أنواع التصوير شيوعا وأوسعه تطبيقا في تقنيات تصوير المخ المستخدمة في الممارسة السريرية سواء وحده أو بالإشتراك مع التصوير المقطعي الانبعاث البوزيترون ((PET و/أو التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي ((fMRI في دراسات الإدراك البشرى. حيث إن تصوير أنظمة مستقبلات الأعصاب مهم في مساعدة تشخيص أو تقييم التقدم أو استجابة العالج في مختلف الأمراض النفسية والعصبية، الكشف عن الأنسجة الحميدة أو الخبيثة، تقييم التقدم في الحالات المرضية المختلفة واختيار العلاج الطبي أو الجراحي المناسب خاصة في إصابات الرأس وأورام الدماغ الخبيثة وأمراض المخ المختلفة.
ولذلك فإن استهداف المخ وتوصيل الدواء إليه من التحديات التي تواجه تطوير الأدوية العصبية. فعلى الرغم من التقدم الكبير في علم الأعصاب، فإن العديد من الحوامل العلاجية المحتملة محرومة من الوصول إلى الجهاز العصبي المركزي (CNS) بسبب وجود حاجز فسيولوجي منخفض النفاذية، حاجز الدم في الدماغ (BBB).
للحصول على تحسين في أداء الادوية الخاصة بالجهاز العصبي المركزي، هناك العديد من التطور السريع في استخدام أساليب متطورة مثل أنظمة الجسيمات النانوية. تظهر العديد من الابحاث الحديثة أنه يمكن نقل الأدوية بنجاح إلى المخ باستخدام العديد من الأنظمة النانونية عن طريق الحقن الوريدي بواسطة عدة آليات مختلقه مثل الالتقاط الخلوي أو تثبيط البروتين السكري.
تتكون المستحضرات الصيدلانية الإشعاعية من نظائر مشعة وروابط صيدلانية. روابط صيدلانية يمكن الإعتماد عليها كحاملات للنظائر المشعة من خلال تراكمها في عضو معين من الجسم اعتمادًاً على الخصائص الدوائية. اما النظائر المشعة والتي بدورها ستصدر الإشعاعات اللازمة لعملية التشخيص أو العلاج حسب الخواص النووية ونوع الإشعاعات الصادرة منها.
تتطلب المستحضرات الصيدلانية الإشعاعية التشخيصية بعض الخصائص لإظهار كفاءة عالية في التشخيص، بما في ذلك سهولة التحضير، وقصر عمر النصف، وانبعاث أشعة جاما فقط وكفاءة تراكمها في العضو محل الاهتمام (نسبة T/NT عالية).
تهدف هذه الرسالة إلى دراسة نظام نانونية مختلفة لتعزيز توصيل عقار ديسفينلافاكسين إلى المخ والذي يمكن أن يساعد في التشخيص او علاج بعض أمراض المخ مثل تصوير الأورام و/أو علاجها.
أولاً، تم الترقيم الإشعاعي لعقار ديفينلافاكسين بـاستخدام عنصر اليود المشع I 131 ودراسة العوامل المختلفة التي تؤثر على الترقيم الاشعاعي، مثل دراسة تأثير كلا من كمية المادة المراد ترقيمها، كمية العامل المؤكسد(كلوامين - ت) ، تأثير الأس الهيدروجيني لوسط التفاعل، تأثير درجة حرارة التفاعل، دراسة زمن التفاعل و ثبات المركبات المرقمة معملي للحصول علي أعلي نسبة ترقيم اشعاعي للمادة.
ثم ادراج عقار ديفينلافاكسين المرقم باليود المشع الي انظمه نانونية اعدت من قبل بعد دراسة حجم الجزيئات، درجة انتشار الجزيئات، جهد الزيتا وكفاءة الحويصلة.
وأخيرا دراسة التوزيع البيولوجي وحركية الدواء لتلك الأنظمة المشعة وتتبع عقار ديفينلافاكسين وحساب نسبة وصوله للمخ ومدي تأثير الأنظمة النانونية المستخدمة في تحسين وصول ديفينلافاكسين للمخ.
تتكون هذه الرسالة من مقدمة وفصلين:
الفصل الأول: ترانسفيروزومز المحمل بعقار ديفينلافاكسين لتحسين الوصول الي المخ: التحليل المعملي، الترقيم الاشعاعي والتوزيع البيولوجي
الفصل الثاني: كبسولات دهنية نانونية محمله بعقار ديفينلافاكسين المرقم باليود المشع الجديدة لتهديف المخ
فيما يلي وصف موجز لمحتويات كل فصل:
الفصل الأول: ترانسفيروزومز المحمل بعقار ديفينلافاكسين لتحسين الوصول الي المخ: التحليل المعملي، الترقيم الإشعاعي والتوزيع البيولوجي
يتضمن ترقيم ديفينلافاكسين بإستخدام اليود 131عبر تفاعل الإحلال الإلكتروفيلى المباشر ودراسة العوامل التي تؤثر على عائد الترقيم الإشعاعي ودرجة النقاء الإشعاعية. دراسة العوامل الآتية: تركيز المادة المستخدمة، تركيز المادة المؤكسدة (الكلوروأمين- ت)، تأثير الأس الهيدروجيني لوسط التفاعل بإستخدام محاليل ذات أس هيدروجيني مختلف، درجة الحرارة، زمن التفاعل وثبات المركبات المرقمة.
العوامل التي تؤثر في عملية الترقيم بإستخدام اليود 131:
1. دراسة كمية المادة المراد ترقيمها: أظهرت التجارب أن في حالة دراسة تأثير تركيز المادة الكمية المستخدمة من ديفينلافاكسين هي (50-300 ميكروجام) في حين بقيت العوامل الأخرى ثابتة.
2. دراسة كمية العامل المؤكسد(الكلوروأمين-ت): كميةالكلوروأمين-ت المستخدمة في حالة ديفينلافاكسين (50-200 ميكروجرام) في حين بقيت العوامل الأخرى ثابتة. حيث أن زيادة كمية العامل المؤكسد تؤدي الي أكسدة الدواء نفسه.
3. تأثير الأس الهيدروجيني لوسط التفاعل بإستخدام محاليل ذات أس هيدروجيني مختلف (2-8) في حين بقيت العوامل الأخرى ثابتة.
4. تأثير درجة حرارة التفاعل: حيث تمت دراسة ترقيم ديفينلافاكسين مع اليود131 عند درجات حرارة مختلفة وهي (25-95 درجة مئوية) في حين بقيت العوامل الاخرى ثابتة.
5. دراسة زمن التفاعل: حيث تمت دراسة ترقيم ديفينلافاكسين مع اليود131 عند أزمنة تفاعل مختلفة (5-240 دقيقة) في حين بقيت العوامل الأخرى ثابتة.
6. دراسة ثبات المركبات المرقمة معمليا: هذه الدراسة تمت من أجل تحديد الوقت المناسب للحقن لتجنب تشكيل المنتجات غير المرغوب فيها التي تنجم عن التحلل الاشعاعي للمركب والتي قد تتراكم في عضو آخرغير العضو المستهدف. قد يتفاوت إختبار الثبات الذي نفذ بواسطة نفس إجراءات الترقيم على النحو المذكور أعلاه، بإستثناء الوقت من0-4 ساعة وتم احتساب عائد الترقيم الإشعاعي.
7. الي جانب ذلك يضم هذا الفصل تحضير بعض المركبات الصيدلانية (الترانسفيروزموز) تحتوي على نسب مختلفة من عناصر مختلفة مثل سوليتول وتوين 80 و TGPS ودراسة تأثير كل منهم علي حجم الجزيئات، درجة انتشار الجزيئات، جهد الزيتا و%كفاءة الحويصلة. واختيار أفضل مركبات صيدلانية لإستكمال دراسة تأثيرها البيولوجي باستخدام فئران التجارب وحقنها بتلك المستحضرات.
وأظهرت دراسة العوامل السابقة النتائج التالية:
بترقيم ديفينلافاكسين بإستخدام اليود131 تم الحصول على أعلى عائد ترقيم 96.79±1.09%.. عندما يكون الأس الهيدروجيني لوسط التفاعل يساوي7 وكما أظهرت التجارب أن أنسب كمية من الديفينلافاكسين للحصول على أعلى عائد مرقم هى200 ميكروجرام، وان كميه العامل المؤكسد ”الكلورو أمين-ت” هي75 ميكروجرام مع انتظار مده التفاعل التي بلغت 30 دقيقه عند درجة حرارة الغرفة.
وبتخضير 17 شكل صيدلي مختلف بإستخدام أنواع متعددة من التوتر السطحي مثل سوليتول وتوين 80 وTGPS وتحضيرات ذات تركيزات متنوعة حصلنا علي أفضل ثلاث تحضيرات صيدلانية تحتوي علي ديفينلافاكسين لإستكمال الدراسات البيولوجية و تحسين أدائهم في وصول ديفينلافاكسين إلي المخ. وهذه التخضيرات الثلاثة هم LP8 LP12 ,LP17.
وأظهرت نتائج وصف الصيغة الصيدليه ان حجم الجزيئات كان 89.06 ± 0.35، 204.1 ± 1.43، 75.3 ± 0.74 وجهد الزيتا كان-49.6 ± 1.4،-51.1 ± 2.41 و -56.38 ± 1.47 و درجة انتشار الجزيئات كانت 0.29 ± 0.01 ،0.583 ± 0.01 ،0.154 ± 0.01 و كان كفاءة الحويصلة 54.87% ± 0.43 ، 63.15%± 0.48 و 72.84% ± 0.42 لكل من LP17 ،LP12 ،LP8علي التوالي.
ومن نتائج التقييم البيولوجي لهذه المركبات المرقمة ودراسة حركية الدواء بإستخدام ذكور الفئران البيضاء السويسرية وتقييم امتصاص الدماغ لها عن طريق الحقن في الوريدي تبين الآتي:
• أقصى وصول ديفينلافاكسين للمخ كان 7.43،6.43، 7.84 % من الجرعة الإشعاعية المعطاة لكل جرام من النسيج لكل من LP12 ،LP8وLP17 على التوالي. بمقارنه نسبه وصول ديفينلافاكسين للمخ في المحلول الوريدي. والصورة الصيدلانية الجديدة LP12 ،LP8وLP17 نجد ان الصورة الصيدلانية الجديدة حسنت وبشكل ملحوظ في وصول ديفينلافاكسين للمخ الي جانب وجوده بتركيز عالي في المخ لفترات أكبر مما يساعد حصول علي صيغه صيدلانية ممتدة المفعول لوقت اكبر.
• كانت نسبة المخ/الدم 1.69، 2.2، 1.92 و 2.74 كل من LP12، LP8،LP2 وLP17 على التوالي. وهي أكبر من نسبة المخ/الدم ديفينلافاكسين في للمحلول الوريدي التي كانت 1.62.
ومن هذا نستنتج ان التحضيرات الصيدلانية الجديدة من الممكن استخدامها للتصويرالإشعاعى في تشخيص بعض امراض التي تصيب المخ مبكرا.
الفصل الثاني: كبسولات دهنية نانونية محمله بعقار ديفينلافاكسين المرقم باليود المشع الجديدة لتهديف المخ
لقد ضم هذا الفصل تحضير عدة كبسولات دهنية نانونية محملة بعقار ديفينلافاكسين باستخدام تركيزات وأنواع مختلفة من الزيوت مثل (LabrafacTM PG) او(Labrafil M1944CS) وأيضا أنواع وتركيزات مختلفة من التوتر السطحي سوليتول والكريموفور. وتم التحضير لهذه الكبسولات الدهنية النانونية.
تم تقييم 16 مستحضر عن طريق دراسة حجم الجزيئات ودرجة انتشار الجزيئات وجهد الزيتا ومن ثم تم تعيين أفضل تحضيرة صيدلانية لإستكمال الدراسة عليها من حيث ثباتها وعدم تكسيرها والتقييم البيولوجي لهذا المستحضر المرقم ودراسة حركية الدواء بإستخدام ذكور الفئران البيضاء السويسرية.
وأظهرت نتائج الاتي:
• متوسط حجم الجزيئات يتراوح من 34.28nm ± 0.41 الي 163.32± 2.38 و اثبتت النتائج ان استخدام Labrafil® M1944CS كمادة دهنية أنتج مستحضرات ذات حجم جزيئات أصغر من استخدام Labrafac™ PG.
• درجة انتشار الجزيئات يتراوح من 0.024 ± 0.04 الي 0.329 ± 0.07 وهذا مؤشر جيد علي تجانس توزيع الأحجام المختلفة لتلك الكبسولات الدهنية النانونية.
• جهد الزيتا لكل الكبسولات الدهنية النانونية المخضرة كان قيمته سلبيا يتراوح من
(-11.2 ± 1.25 الي -25.77 ± 1.41mV)
• ثبات لكل الكبسولات الدهنية النانونية المخضرة دام لمدة 6 أشهر دون تغير في حجم الجزيئات ودرجة انتشار الجزيئات وجهد الزيتا .
• أظهرت نتائج التقييم البيولوجي أن أعلى تركيز للمستحضر النانومتري بالمخ كان 9.84±0.3 % في حين كان الوقت اللازم للوصول لأعلى تركيز بالمخ لنفس المستحضر كان 30 دقيقة مقارنة ب 60 دقيقة للمحلول الوريدي للوصول لأعلى تركيز بالمخ 3.26 ±0.4 % .
• نسبة المخ/الدم للمستحضرالنانومتري كانت3.4 بعد 30 دقيقة من الحقن مما يوضح ان المستحضر النانومتري حسن في وصول ديفينلافاكسين للمخ وأيضا يمكن استخدامه في تصوير المخ بإستخدام التصوير الإشعاعى.
• اعلى تركيز للمستحضر النانومتري بالمخ كانت 7.84 % في حين كان أعلى تركيز للمحلول الوريدي هي3.26%. التي تمثل زيادة ما يقرب من ضعفين في تحسين وصول ديفينلافاكسين للمخ.
• المنطقة الواقعة تحت المنحنى للمستحضر النانومتري بالمخ 1017.15 كان أكثر من الضعف مقارنه ب431.1 للمحلول الوريدي.