الفهرس 
1. IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 256 |  |  |
| | | from | 256 | | |
Abstract
الملخص
لا يزال سرطان الثدي يشكل تهديدًا في جميع أنحاء العالم مما يتطلب بذل جهود متواصلة لتقديم خيارات علاجية أكثر أمانًا وفعالية عبر العلاج الموجه. إلى جانب انحرافات انزيمات ال kinase مثل Aurora B الذي يتحكم في انقسام الخلايا، تتبنى خلايا سرطان الثدي ملامح أيضية متميزة لتلبية متطلباتها العالية من الطاقة. وفقًا لذلك، فإن استهداف كل من Aurora B kinase و/أو الضعف الأيضي يمثل طريقة واعدة لمعالجة سرطان الثدي.
استنادًا إلى مثبط انزيم Aurora B القائم على نواة الإندولينون والذي تم نشره سابقا، مركب (43)، واسترشادًا بالتعديل الهيكلي وتحقيق العلاقة بين الهيكل والنشاط البيولوجي، تم تصميم وتوليف ثلاث سلاسل من مشتقات الإندولينون: مشتقات اليوريا (Va-f)، ومشتقات الأميد (VIa-f)، ومشتقات السلفوناميد (VIIa-k). أظهرت سلسلة السلفوناميد أقوى الأنشطة المضادة للتكاثر ضد مجموعة الخلايا السرطانية NCI-60 مقارنة بمشتقات اليوريا والأميد، مع انتقائية واضحة تجاه خلايا سرطان الثدي، ورغم ذلك،أظهرت نشاط متواضع ضد Aurora B kinase (تثبيط 18-49٪) عند تركيز 100 نانومولر.
للتحقيق في الأهداف المحتملة الأخرى التي قد تساهم في الأنشطة المضادة للتكاثر القوية لمشتقات السلفوناميد، تم إجراء سلسلة من القياسات والتحليلات البيولوجية. أولاً، تم فحص المركب (VIId) مقابل سبعة عشر انزيمات kinase، التي يتم افرازها بشكل مفرط في خلايا سرطان الثدي. ولكن فشل VIId في إظهار نشاط كبير عند تركيز 1 ميكرومولر، مما يشير إلى أن النشاط المثبط لإنزيم kinase يلعب فقط دورًا جزئيًا في استهداف خلايا سرطان الثدي .بعد ذلك، تم إجراء تحليلات المعلومات الحيوية على نطاق الجينوم (تسلسل الحمض النووي الريبي)، وعمليات التمثيل الغذائي، وفحص فقدان الوظيفة CRISPR والتي تشير إلى أن مجموعة خلايا سرطان الثدي المستجيبة تمامًا للسلفوناميد (MCF7, MDA-MB-468, and T-47D) كانوا أكثر اعتمادا على الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا (OXPHOS) مقارنة بمجموعة خلايا سرطان الثدي المستجيبة جزئيا .(MDA-MB-231, BT-549, and HS 578T)
أظهر المركب TC11)) الذي تم الحصول عليه عن طريق التهجين الجزيئي لـمركب (VIId) مع الجزء القطبي لمركب sunitinib، نشاطًا فائقًا مضادًا لتكاثر الخلايا السرطانية وتم استخدامه لإجراء مزيد من التحقيقات. في الواقع، TC11 قلل بشكل كبير/أضعف تنفس الميتوكوندريا، وكذلك إنتاج أنواع الاكسجين التفاعلية ((ROS المعتمد على الميتوكوندريا لخلايا MCF7. علاوة على ذلك، تسبب TC11 في توقف دورة الخلية G0/G1 وموت الخلايا المبرمج لخلايا MCF7. والجدير بالذكر أن الجرعات المضادة للسرطان من TC11 لم تسبب تأثيرات سامة على خلايا عضلة القلب وخلايا الكبد الطبيعية.
بشكل عام، تؤكد هذه النتائج على الإمكانات العلاجية لاستهداف الضعف الأيضي لخلايا سرطان الثدي المعتمدة على الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا OXPHOS)) باستخدام مركب ((TC11 ومشتقات السلفوناميد-إندولينون ذات الصلة. مما يتطلب إجراء مزيد من التحقيق لتحديد الهدف الجزيئي الدقيق لهذه المركبات.