الفهرس 
AbstractOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 289 |  |  |
| | | from | 289 | | |
Abstract
لقد إكتسب توصيل العقار للدم عن طريق الأنف إهتماماً كبيراً فى الآونة الأخيرة. وذلك لما له من مزايا عديدة تفوق غيره من الطرق المستخدمة لتوصيل العقاقير. وتشمل هذه المزايا: الإمتصاص السريع للدواء، تفادى الأيض الكبدى المباشر للأدوية، بالإضافة إلى إمكانية توصيل الدواء إلى السائل المخى الشوكى. ولكن من عيوب هذه الطريقة أن عملية التنظيف المخاطى الهدبى للأنف تقلل وقت بقاء الأدوية المعطاه عن طريقه وكذلك النفاذية القليلة للأدوية خلال الغشاء المخاطى للأنف تجعل من الصعب توصيل هذه الأدوية.
ولقد تبنى العلماء طرقاً بديلة للتغلب على هذه المشاكل. وتشمل الطرق البديلة: إستخدام صياغات تلتصق بالغشاء المخاطى للأنف وإستخدام مواد كيميائية لتحسين نفاذية العقار. بالإضافة إلى الأنظمة الغروية الناقلة للعقار والتى تعتبر من الطرق الواعدة البديلة للتوصيل عن طريق الأنف.
يعتبر عقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين الاختيار الاول للتغلب علي أعراض القئ والغثيان المصاحبة لفترة الحمل وذلك وفقا لما أقرته الكلية الأمريكية لأطباء النساء والتوليد. و لكن نظرا لما تعانيه المنتجات المتاحة عن طريق الفم من عقبات تتعلق بالحركية الدوائيه ونظام الجرعات، لذلك استهدفت الدراسة في هذه الرسالة ﺇلى تحميل عقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين داخل حويصلات البيلوزوم النانومترية وتوصيلها بواسطة السوائل التى تتحول إلى هلاميات بتأثير الحرارة عن طريق الانف وذلك بغرض تحسين معدل امتصاص كلا العقارين وتسهيل طريقة تناوله للمريض ليصل الى مره واحده في اليوم او مرتين على الاكثر.
وعلى هذا الأساس فقد احتوت الرسالة على ثلاثة فصول:
الفصل الأول : صياغة وتقييم البيلوزومات المحملة بعقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين باستخدام تصميم ال بوكس بيهنكن.
الفصل الثانى : صياغة وتقييم سوائل تتحول إلى هلاميات بتأثير الحرارة للإلتصاق بالغشاء المخاطى للأنف محتوية على عقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين.
الفصل الثالث : دراسة الإتاحة الحيوية لعقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين من بعض الصيغ المختارة.
الفصل الاول
صياغة وتقييم البيلوزومات المحملة بعقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين باستخدام تصميم ال بوكس بيهنكن
يتناول هذا الفصل دراسة توافق عقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين مع مكونات البيلوزومات عن طريق المسح التفاضلى الحرارى و التحليل الطيفى بإستخدام الأشعة تحت الحمراء.
اشتملت الدراسة في هذا الفصل ايضا على صياغة البيلوزومات المحملة بعقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين بإستخدام مادة دهنية فسفورية (الليسيثين) بتركيزات (1، 3 و 5 %) و كولات الصوديوم بتركيزات (5، 7.5 و 10 %) و الكوليستيرول بتركيزات (15، 30 و 50 مجم) و تم تحضيرالحويصلات النانومترية بطريقة إماهة الطبقة الرقيقة.
تم تقييم الحويصلات المحضرة من حيث قياس المحتوى الكمى من كلا العقارين، و ايضا قياس حجمها بإستخدام تشتت الضوء الديناميكى. كما تم تحديد شحنتها باستخدام تقنية زيتا المحتملة .وتمت دراسة إنطلاق عقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين من البيلوزومات المختلفة بإستخدام أغشية السيلوفان كفاصل بين الجانب المعطى و المستقبل بإستخدام محلول محاكي لإليكتروليت الأنف عند أس أيدروجينى قدره 5.5 ودرجة حرارة ٠٫٥± 37°م لمدة 8 ساعات. ايضا تمت دراسة نفاذية العقارين خلال الغشاء المخاطى لأنف الجمل عند درجة حرارة ٠٫٥± 37°م بإستخدام محلول فوسفات ملحى منظم ذو أس أيدروجينى قدره 6.4 لمدة 24 ساعة.
تم اختيار الصيغة المثلى من خلال تطبيق برنامجDesign Expert ، و تقييم شكلها عن طريق تصويرها بإستخدام المجهر الإلكترونى النافذ. تم أيضا دراسة الثبات للصيغة المثلى وذلك بقياس كفاءة الإحتواء، حجم الحويصلات و شحنتها بإستخدام تقنية زيتا المحتملة شهرياً لمدة ثلاثة أشهر.
وقد أوضحت النتائج ما يلى:
• أثبتت النتائج أن كلا العقارين لا يتفاعلان مع أى من مكونات حويصلات البيلوزومات النانومترية المحتوية على املاح الصفراء.
• تم تحميل عقار سكسينات الدوكسيلامين بنجاح على البيلوزومات بكفاءة إحتواء تتراوح ما بين 43.97 إلى 83.84٪. كما تم تحميل عقار هيدروكلوريد البيريدوكسين بنجاح على البيلوزومات بكفاءة إحتواء تتراوح ما بين 23.03 إلى 76.11٪.
• كان حجم الحويصلات المحضرة يتراوح بين 231.14 و 414.77 نانومتر وكان أصغرها حجماً هى الصيغة B2 بينما كان أكبرها حجماً هى الصيغة B7.
• كانت شحنة الحويصلات تتراوح بين - 21.35 و - 33.31 مل فولت وكان أقلها شحنة هى الصيغة B10 بينما كان أعلاها شحنة هى الصيغة B6.
• أظهرت النتائج أن معدل إنطلاق عقار سكسينات الدوكسيلامين من كل البيلوزومات المحضرة أقل من محلول سكسينات الدوكسيلامين ذاته. كما اتبع عقار هيدروكلوريد البيريدوكسين نفس النهج. وقد تبين أن إنطلاق كلا العقارين من معظم البيلوزومات يتبع نظام معادلات هيجوتشى للإنتشار.
• أوضحت دراسة النفاذية أن كل البيلوزومات المحضرة لها القدرة على اختراق الغشاء المخاطي للانف أكثر من محلول العقارين و كان معدل النفاذية لعقار سكسينات الدوكسيلامين يتراوح بين 126.04 و 423.30 ميكروجرام/سم2. و معدل النفاذية لعقار هيدروكلوريد البيريدوكسين يتراوح بين 100.04 و 347.49 ميكروجرام/سم2.
• أظهرت الدراسة ان الصيغه المثلى المحضرة باستخدام (2.09٪ ليسيثين و 6.37٪ كولات الصوديوم و 31.71 مج كوليستيرول) كان لها كفاءه احتواء 59.18٪ من عقار سكسينات الدوكسيلامين و كفاءه احتواء 41.63٪ من عقار هيدروكلوريد البيريدوكسين، و ذات حجم 243.23 نانومتر و شحنة - 31.33 مل فولت. كما كانت الكمية التراكمية المخترقة للغشاء المخاطي للانف 347.92 ميكروجرام/سم2 من عقار سكسينات الدوكسيلامين بينما كانت الكمية التراكمية المخترقة للغشاء المخاطي للانف 159.40 ميكروجرام/سم2 من عقار هيدروكلوريد البيريدوكسين.
• أظهر تصوير الصيغة المثلى للبيلوزومات بإستخدام المجهرالإلكترونى النافذ أنها دائرية ومنتظمة الشكل و منتشرة بدون تكتلات.
• أثبتت الدراسة ثبات الصيغة المثلى عند تخزينها لمدة ثلاثة أشهر ومن ثم أختيرت هذه الصيغة كى يتم وضعها فى هلاميات و دراسة كفائتها الحيوية.
الفصل الثاني
صياغة وتقييم سوائل تتحول إلى هلاميات بتأثير الحرارة للإلتصاق بالغشاء المخاطى للأنف محتوية على عقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين
إشتملت الدراسة فى هذا الفصل على دراسة توافق عقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين مع البوليمرات المستخدمة فى صياغة السوائل التى تتحول إلى هلاميات بتأثير الحرارة عن طريق المسح التفاضلى الحرارى والتحليل الطيفى بإستخدام الأشعة تحت الحمراء.
كما يتناول هذا الفصل أيضاً إدراج الصيغة المثلي وكذلك محلول العقارين فى سوائل تتحول إلى هلاميات بتأثير الحرارة بإستخدام خليط من بولكسمار 407 بتركيز 20٪ وبولكسمار 188 بتركيز 10٪ مع البوليمرات التى تساعد على الإلتصاق بالغشاء المخاطى للأنف وهى هيدروكسى بروبيل ميثيل سيليلوز بتركيزين (0.5٪ و 0.75٪) ، و كاربوبول 971 ب بتركيزين (0.2٪ و 0.3٪) . وقد تم إستخدام مواد حافظة عبارة عن خليط من الميثيل بارابين بتركيز 0٫1٪ والبروبيل بارابين بتركيز 0٫01٪. وكانت جميع الصيغ محتوية على العقار بتركيز 4 مجم/مللى.
وقد تم تقييم الصيغ المحضرة من حيث الفحص البصرى، التجانس، القدرة على الإنتشار، قيمة الأس الأيدروجينى، فحص الخواص الفيضية بإستخدام جهاز اللزوجة، درجة حرارة التحول إلى هلام وقوة الإلتصاق بالغشاء المخاطى. وتمت دراسة الإنطلاق وكذلك النفاذية لكلا العقارين من الصيغ المختلفة بإستخدام خلايا فرانز للنفاذية تحت نفس الظروف السابقة بالإضافة إلى دراسة فحص الأنسجة.
وقد أوضحت النتائج ما يلى:
• هناك توافق بين عقارى سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين والبوليمرات المستخدمة ولا يوجد أى تفاعل بينهم.
• كانت كل الصيغ المحضرة جيدة الشكل وكانت الصيغ المحتوية على محلول العقارين شفافة أما تلك المحتوية على البيلوزومات المحملة بالعقارين فكانت معتمة ولم يلحظ وجود فقاقيع هوائية. وكانت قيم الأس الأيدروجينى لجميع الصيغ فى النطاق المسموح به للأنف. كما أوضحت النتائج أن الصيغ المحتوية على العقارين سواء فى صورة محلول أو محملاً على البيلوزومات تتمتع بنسب تجانس جيدة. كما تميزت جميع الصيغ بالقدرة العالية على الإنتشار بعد تحولها إلى هلام.
• كانت درجة حرارة التحول إلى هلام لجميع الصيغ تتراوح من 28٫95 إلى 30٫68°م وبذلك تعتبر مناسبة للتعاطى عن طريق الأنف.
• أظهرت النتائج أن الصيغ المكونة من الهيدروكسى بروبيل ميثيل سيليلوز بعد تحولها إلى هلام كانت لها قوة إلتصاق ملحوظة عن باقى الصيغ يليها الصيغ المكونة من الكاربوبول .
• أظهر فحص الخواص الفيضية للصيغ المختلفة بعد تحولها إلى هلام أنها تتبع نظام السرعة الفيضية الطرية.
• اظهرت النتائج ان الصيغ المحتوية علي العقارين محملين علي البيلوزومات لهم نسبة انطلاق اقل ونفاذية اعلي من الصيغ المحتوية علي محلول العقارين.
• اظهرت نتائج تجارب انطلاق ودراسة النفاذية ان الصيغ المحضرة من هيدروكسي بروبايل ميثيل سيليلوز كانت لها نسبة انطلاق ونفاذية أقل من الصيغ المحضرة من الكاربابول وذلك يرجع الي ارتفاع لزوجة الهيدروكسي بروبايل ميثيل سيليلوز ولكن مع زيادة تركيز البوليمر في كلا الحالتين يظهر انخفاض في انطلاق الدواء.
• ولقد تم التوصل اخيرا الي ان البيلوزومات المحملة بالعقارين في الكاربابول بتركيز 0.2 % (F5) كان لديها اعلي نسبة نفاذية واقل نسبة انطلاق.
• أظهرت نتائج فحص الانسجة ان الصيغة (F5) ليست لها أي اثار تهيجية و يمكن إحتمالها عند وضعها بالأنف و انها امنة الاستخدام.
فبناءا علي ما تقدم تم اختيار البيلوزومات المحملة بالعقارين في بوليمر الكاربابول بتركيز 0.2 % (F5) للفصل الثالث لاختبارها في جسم الفئران لدراسة الإتاحة الحيوية للعقارين.
الفصل الثالث
دراسة الإتاحة الحيوية لعقارى سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين من بعض الصيغ المختارة
تم فى هذا الفصل دراسة الإتاحة الحيوية لعقاري سكسينات الدوكسيلامين وهيدروكلوريد البيريدوكسين لكل من الصيغتين (F1) و (F5) المعطيتين عبر الانف و ايضا محلول العقارين المعطى بالفم. وقد أجريت الدراسة على ثماني عشر فئرا بواقع ستة فئران لكل مجموعة وأستخدمت طريقة الكروماتوجرافيا السائلة مع كتلة الطيف المعدلة لتحليل العينات المأخوذة من الفئران على فترات زمنية محددة. وتم قياس مستوى العقارين فى الدم، حركية كلا العقارين وحساب المقاييس الحركية لكل من الصيغ المختارة.
وتم الحصول على النتائج التالية:
• أوضحت النتائج أن طريقة التحليل كانت عالية الإنتقاء، محددة، صحيحة وحساسة حيث كان الحد الأدنى للقياس هو 1.5 نانوجرام/مللى لعقار سكسينات الدوكسيلامين و 0.04 نانوجرام/مللى لعقار هيدروكلوريد البيريدوكسين.
• أعلى مستوى لسكسينات الدوكسيلامين فى الدم كان متوسطه 3676.33، 4904.56 و 6631.46 نانوجرام/مللى بالنسبة لكل من محلول سكسينات الدوكسيلامين، الصيغتين F1 و F5 على التوالى. بينما كان أعلى مستوى ليهيدروكلووريد البيريدوكسين فى الدم متوسطه 351.23، 685.44 و 998.72 نانوجرام/مللى بالنسبة لكل من محلول هيدروكلووريدد البيريدوكسين، الصيغتين F1 و F5 على التوالى. وأظهرت نتائج التحليل الإحصائى وجود فرقاً جوهرياً بين محلول العقارين و الصيغتين F1 و F5 وأيضاً هناك فرقاً جوهرياً بين الصيغتين F1 و F5.
• كذلك كانت المساحة تحت منحنى التركيز AUC(0-∞) متوسطها 35388.97، 49667.34 و 81342.36 نانوجرام.ساعة/مللى بالنسبة لكل من محلول سكسينات الدوكسيلامين، الصيغتين F1 و F5 على التوالى، بينما كانت المساحة تحت منحنى التركيز AUC(0-∞) لعقار هيدروكلوريد البيريدوكسين متوسطها 785.22، 1726.56 و 2928.42 نانوجرام.ساعة/مللى بالنسبة لكل من محلول هيدروكلووريدد البيريدوكسين، الصيغتين F1 و F5 على التوالى و أثبتت نتائج التحليل الإحصائى وجود فرقاً جوهرياً بين محلول العقارين و و الصيغتين F1 و F5.
• أظهرت دراسة الحركية الدوائية تحسنا جوهريا للإتاحة الحيوية للصيغة F5المحتوية على البيلوزومات المحملة بعقاري سكسينات الدوكسيلامين و هيدروكلوريد البيريدوكسين حوالى 2.30 ضعف و 3.73 ضعف علي التوالي مقارنة بمحلول العقارين المعطى بالفم.
• وبذلك يمكن إعتبار البيلوزومات من الأنظمة الناقلة المناسبة لتوصيل الأدوية عبر الانف وخصوصاً لتلك الأدوية ذات الإتاحة الحيوية الضعيفة عن طريق الفم و بالتالي يمكن استخدامها لعلاج أعراض القئ والغثيان المصاحب لفترة الحمل بفعالية معززة مع تقليل الاثار الجانبية.