الفهرس 
Chemotherapy Induced Cognitive Impairment (Chemobrain)Only 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 159 |  |  |
| | | from | 159 | | |
Abstract
The steady increase in the number of cancer survivors unveils the importance of the presence of effective therapies for chemotherapy-induced cognitive impairment (CICI). This study aimed at investigating the effects of chronic treatment with amisulpride (5 mg/kg/day) in the management of 5-fluorouracil (5-FU) induced cognitive deficits in Wistar rats. Rats received 5 intraperitoneal
injections of 5-FU (25 mg/kg every 3 days). 5-FU treatment induced impairments in spatial learning (reduction in object location discrimination ratio) and non-spatial learning (reduction in novel object recognition discrimination ratio). Moreover, 5-FU induced a decrease in the activity of the Wnt/GSK-3β/β-catenin pathway with a decrease in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) level in the hippocampus. These changes were associated with an increase in the expression of the pro-inflammatory cytokines; tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-1β (IL-1β), in hippocampal tissue sections accompanied by a decrease in the number of Ki-67 positive cells (indicating a decrease in proliferative capacity), a decrease in the Nissl’s granules optical density (denoting neurodegeneration), a decrease in the number of viable intact neurons with an increase in the hippocampal expression of β-amyloid and caspase-3. Amisulpride enhanced Wnt/GSK-3β/β-catenin signaling, increased BDNF levels, and abrogated 5-FU-induced neuroinflammation, apoptosis, β-amyloid accumulation, and neurodegenerative changes with an improvement of cognitive performance. This study draws attention to the pro-cognitive effects of amisulpride in 5-FU-exposed rats that could be attributed to enhancing hippocampal Wnt/GSK-3β/β-catenin signaling pathway, and this could offer a promising therapeutic option for subjects with CICI.
Keywords: 5-Fluorouracil; Cognitive Dysfunction; Amisulpride; Wnt/β catenin
الإضطرابات الإدراكية الناجمة عن العلاج الكيميائي هو مصطلح عام يصف الإضطراب العقلي أثناء أو بعد العلاج بالعوامل العلاجية الكيميائية. وتشمل هذه الإضطرابات المعرفية الذاكرة وسرعة المعالجة والانتباه والوظيائف التنفيذية. تسمى هذه الأضطراباتب ”Chemobrain” أو ”chemofog”.قد يُنظر إلى الإضطرابات الإدراكية الناجمة عن العلاج الكيميائي على أنها نتاج ضرر جانبي للنجاح المتزايد للعلاج الكيميائي. ويصعب تحديد الصلة بين العلاج الكيميائي والإضطرابات الإدراكية في الدراسات السريرية بسبب الاختلاف الفردي في حالة المرض ونظم العلاج المشترك المتنوعة وردود الفعل النفسية للتشخيص والعلاج. بالإضافة إلى الاختلافات في الاختبارات السلوكية.
أشارت العديد من الأدلة إلى آليات أساسية مختلفة في الفيزيولوجيا المرضية الإضطرابات الإدراكية الناجمة عن العلاج الكيميائي بما في ذلك التهاب الأعصاب واضطرابات الحاجز الدموي الدماغي مما يؤدي إلى وصول المزيد من أدوية العلاج الكيميائي والسيتوكينات الالتهابية إلى مراكز المخ المختلفة و منها قرن آمون. إلى جانب ذلك يتعرض المخ لقصور فى تكوين الخلايا العصبية في الحصين وزيادة موت خلايا الجهاز العصبي المركزي مع زيادة نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة وانخفاض العوامل التغذوية العصبية ومسار إشارات مسار ونت / بيتا كاتينين مما يترك أثرا فى القصورالمعرف الناتج عن العلاج الكيميائي .
والجدير بالذكر أن عامل التغذية العصبية BDNF و مسار ونت / بيتا كاتينين يعتبران أهدافًا علاجية جذابة للإضطرابات الإدراكية الناجمة عن العلاج الكيميائي بسبب آثارها الكبيرة الوقائية على الخلايا العصبية من خلال تعزيز تكوين الخلايا العصبية وقدرتها على مواجهة الالتهاب والتنكس العصبي وبالتالي الحفاظ على التشكل الهيكلي والسلامة الوظيفية للدماغ.
في هذا السياق برزت الحاجة إلى تطوير نماذج حيوانية لتحديد الآليات الأساسية للإضطرابات الإدراكية الناجمة عن العلاج الكيميائي. تم استخدام التعرض لل5-فلورويوراسيل كنموذج فئران صالح للدماغ الكيميائي بناءً على فكرة أن 5 فلورويوراسيل يضعف الوظائف الإدراكية ويقلل من تكاثر الخلايا العصبية ويقلل من عامل التغذية العصبية BDNF ويؤثر على مسار وينت / بيتا كاتينين. و من الجدير بالذكر أن عقار 5 -فلورويوراسيل يمكن أن يسبب العجز المعرفي والسلوكي الذي يشابه الأعراض السريرية للإضطرابات الإدراكية الناجمة عن العلاج الكيميائي وهو ماقد يسلط بعض الضوء على اكتشاف الخيارات العلاجية الكيميائية الجديدة .
تم توجيه الكثير من الاهتمام إلى علاج الإضطرابات الإدراكية الناجمة عن العلاج الكيميائي بسبب الزيادة المطردة في عدد الناجين من السرطان. ومع ذلك ، لم يتم تجربة سوى عدد قليل من الأدوية مثل مضادات الاكتئاب مثل فلوكستين ، دولوكستين ، إيميبرامين وميرتازابين إلا أنه حتى الآن لا يوجد علاج محدد للإضطرابات الإدراكية الناجمة عن العلاج الكيميائي والذي يكشف عن أهمية توفير علاج فعال للدماغ الكيميائي.
الهدف من العمل:
صُممت هذه الدراسة لاكتشاف الأدوار المحتملة للعامل التغذوي العصبي BDNF و مسار وينت/ GSK3ß / بيتا كاتينين في الفيزيولوجيا المرضية للإضطرابات الإدراكية الناجمة عن العلاج الكيميائي وتأثيرات العلاجات المزمنة باستخدام الأميسولبرايد على السلوكيات المعرفية والتكاثر العصبي البيولوجي العصبي والأنسجة..
تصميم الدراسة:
تم تقسيم 48 ذكور جرذان ويستار إلى 4 مجموعات رئيسية:
المجموعة الضابطة: تتعرض للحقن اليومي داخل الصفاق بمحلول ملحي عادي (1 مل / كجم) على مدار 19 يومًا.
مجموعة الأميسولبرايد: تتعرض لـ i.p. حقن الأميسولبرايد المذاب في DMSO بجرعة 5 مجم / كجم على مدار 19 يومًا.
مجموعة 5- فلورويوراسيل: تتعرض لـ i.p. حقن 5 فلورويوراسيل مذابة في DMSO بجرعة 25 مجم / كجم كل 3 أيام على مدار أسبوعين ليصبح المجموع 5 جرعات
مجموعة 5-فلورويوراسيل / أميسولبرايد: تتعرض لـ i.p. حقن 5 فلورويوراسيل (25 مجم / كجم) كل 3 أيام على مدار أسبوعين و i.p. حقن أميسولبرايد (5 مجم / كجم) على مدار 19 يومًا.
تعرضت الفئران في جميع المجموعات إلى:
أ. المستوى السلوكي
الوظائف المعرفية
● مهمة التعرف على الأشياء الجديدة
● مهمة التعرف على الموقع الجديد للأشياء المختبرة
ب. وزن الجسم
ج. المستوى البيوكيميائي
● اللطخة الغربية لتحديد مستويات البروتينات التالية فى الحصين:
1. مستويات بيتا كاتينين الكلية والمفسفرة
2. مسار وينت،/GSK 3ß / بيتا كاتينين.
3. مستويات GSK 3ß الكلي والمفسفرة
● تقنية ELISA لتحديد:
مستوى عامل التغذية العصبية BDNF في الحصين
د- دراسات الأنسجة والدراسات المناعية:
1. صبغة الهيماتوكسيلين وايوسين: لفحص البنية النسيجية للخلايا العصبية.
2. صبغة التولويدين الزرقاء: للكشف عن حبيبات نيسل في سيتوبلازم الخلايا العصبية (المستنفدة في التنكس العصبى).
3. دراسة الكيمياء النسيجية المناعية لكاسباس -3: للكشف عن موت الخلايا المبرمج باستخدام الجسم المضاد لـ كاسباس -..3
4. كى أى 67: للكشف عن تكاثر الخلايا العصبية.
5. عامل نخر الورم ألفا: للكشف عن وجود البروتين المسبّب للالتهابات.
6. انترلوكين 1 بيتا: للكشف عن السيتوكينات المنشطة للالتهابات.
7. بيتا اميلويد (β-A): للكشف عن الضمور العصبي.
يمكن تلخيص النتائج على النحو التالي:
تشير الدراسة الحالية إلى الإضطرابات الإدراكية الناجمة عن 5 فلورويوراسيل وذلك من خلال نقص مؤشرالتعرف على الأشياء الجديدة ونسبة التمييز في التعرف على مهمة الموقع المتغير للجسم. علاوة على ذلك فإن تناول 5 فلورويوراسيل قد تسبب في انخفاض في نشاط مسار وينت/ GSK3ß / بيتا كاتينين ومن ناحية أخرى فقد أظهر أيضًا زيادة في فسفرة البيتا كاتينين (شكل بيتا كاتينين الجاهز للتحلل). ترافقت هذه التغييرات مع انخفاض في عامل التغذية العصبية BDNF مصحوبًا بزيادة في مستويات السيتوكينات الالتهابية مثل عامل نخر الورم ألفا وإنترلوكين 1 بيتا في شرائح نسيج الحصين مصحوبًا بانخفاض في عدد خلايا كي أى 67 الإيجابية (مما يشير إلى انخفاض في القدرة التكاثرية) مع انخفاض في الكثافة البصرية لحبيبات نيسل (تدل على التنكس العصبي) وانخفاض في عدد الخلايا العصبية السليمة مع زيادة في التعبير الحصيني للأميلويد أميلويد بيتا و كاسباس 3.
حسن الأميسولبرايد من نشاط مسار وينت/ GSK3ß / بيتا كاتينين مع زيادة مستويات عامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ و ساعد فى التغلب على الالتهاب العصبي الناجم عن 5 فلورويوراسيل وقلل من موت الخلايا المبرمج و تراكم بيتا أميلويد والتغيرات التنكسية العصبية مع التحسن فى الأداء المعرفي