الفهرس 
SchizophreniaOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 133 |  |  |
| | | from | 133 | | |
Abstract
Schizophrenia is a chronic mental illness presented by cognitive deficits that precede its positive and negative symptoms. Dysregulation of sonic hedgehog (Shh)-pathway contributes to its pathophysiology. Shh has a role in neurogenesis as it regulates proliferation and survival of neural cells. In this study, effects of the anti-psychotics Amisulpride and/or Aripiprazole on the Shh-pathway and its relation to cognitive functions and neurogenesis in a rat model of schizophrenia were tested.
Methods: 60 male Wistar rats were allocated into the following groups: control, socially isolated, amisulpride and/or aripiprazole-treated groups. Rats were then subjected to behavioural, biochemical, and histopathological tests to assess the impact of these drugs on Shh-pathway.
Key findings: Cognitive-dysfunction was evidenced in socially isolated group in novel object, three-chamber, and Morris water maze tests, associated by disorganised Shh-pathway proteins levels concentrations, increased glial fibrillary acidic protein (GFAP)-stained astrocytes. Treated groups favourably reversed these changes evidenced by increased Shh, transmembrane patched-1 and smoothened, glioma-associated-oncogene (GLI)-1 levels, dopamine-1 receptors and brain derived neurotrophic factor, and decreased GLI-3 protein, GFAP immune reaction in astrocytes and inflammatory markers compared to socially isolated group.
Conclusion: Amisulpride and/or aripiprazole have a favourable role in turning on Shh-pathway with subsequent beneficial cognitive and neurogenesis effects.
الفصام هو اضطراب مزمن منهك مع خطر الإصابة بالمرض بنسبة 1: 100. يعتمد التشخيص على تصنيف أعراضه إلى مجموعتين: الأعراض الإيجابية والسلبية. الأعراض الإيجابية هي أعراض تضاف إلى السلوك الطبيعي أو الوظيفة. على سبيل المثال، الأعراض الذهانية مثل الهلوسة والأوهام واضطرابات التفكير الأخرى. العوامل السلبية غائبة عن السلوك أو الوظيفة الطبيعية، على سبيل المثال، الانسحاب الاجتماعي، والتأثير الضعيف، ونقص الحافز.
تنقسم إسقاطات الدوبامين إلى أنظمة نيغروسترياتال، وميزوليمبيك، وقشرية متوسطة. ينتج ضعف نظام الدوبامين عن نقص الدوبامين في المادة السوداء، والمنطقة السقيفية البطنية، والمخطط، والقشرة أمام الجبهية، والحصين. تنص نظرية الدوبامين الأولية على أن انتقال الدوبامين المفرط يؤدي إلى أعراض الفصام. استندت هذه النظرية إلى اكتشاف الدوبامين كناقل عصبي في الدماغ بواسطة أرفيد كارلسون.
تنخفض مستقبلات D1 في قشرة الفص الجبهي في مرضى الفصام ولا تتأثر بالعلاج المزمن لمضادات الذهان النموذجية. على النقيض من ذلك، ترتفع مستقبلات D1 في القشرة الجدارية الصدغية في مرضى الفصام. تم العثور على زيادة D2 mRNA في القشرة الأمامية في مرضى الفصام مقارنة بموضوعات التحكم الصحية العصبية والنفسية.
هناك نماذج حيوانية مختلفة لمرض انفصام الشخصية، والتي تسعى إلى تكرار الأعراض التي لوحظت في مرضى الفصام البشري. ومع ذلك، فقد كان من الصعب العثور على نموذج معين قادر على تكرار جميع الأعراض التي لوحظت بشكل كامل عند البشر. في النماذج الحيوانية، يُعتبر فرط النشاط وفرط الحركة والسلوك النمطي ممثلاً للأعراض الإيجابية لدى البشر. يعتبر الانسحاب الاجتماعي نسخة حيوانية من الأعراض السلبية.
يمكن أن تسبب العزلة الاجتماعية للحيوانات عددًا من الاضطرابات الهيكلية في الحصين لحيوانات الدراسة، مثل انخفاض طول وكثافة التشعبات في الخلايا الهرمية، انخفاض عدد الخلايا العصبية المطورة حديثًا، وانخفاض التعبير عن بروتين synaptophysin وتقليل حجم PFC. يؤثر العزل أيضًا على استقرار الهيكل الحلقي الأنبوبي الدقيق في الحصين، وتركيز الجسم التيروزين الذي يعد أحد السلائف للعديد من المواد النشطة بيولوجيًا، مثل DA، وانخفاض التعبير عن MAP-2 (البروتينات المرتبطة بالأنابيب الدقيقة -2 مما يشير إلى وجود خلل في تطور التغصنات).
يعمل Shh أيضًا كميتوجين لتنظيم تكاثر الخلايا الجذعية العصبية / الخلايا العصبية السلفية وبقائها بالإضافة إلى أهميته الملحوظة في بداية الحياة، يلعب Shh دورًا حيويًا في تنظيم تكاثر NPCs في قرن آمون البالغ. يرتبط انخفاض التعبير عن Shh بالشيخوخة، مما يجعل الجسم أكثر عرضة للاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة.
عادةً ما يتم إطلاق SHH في الجهاز العصبي المركزي بواسطة الخلايا العصبية مع SHH العصبية القادرة على تقليل تفاعل الخلايا النجمية والحفاظ على القدرة التكاثرية للمكان العصبي. توجد استجابة SHH في الخلايا النجمية في الظروف الطبيعية والفيزيولوجية المرضية حيث يتم إثراء كل من مكونات مجمع إشارات غشاء SHH، المرقع والمنعش، في الخلايا النجمية كما هو Gli1، وهو عامل نسخ أساسي لإشارة SHH عند البالغين الجهاز العصبي المركزي.
تستجيب الخلايا النجمية بشكل كبير لـ SHH. يحفز SHH تكاثر الخلايا النجمية وكذلك الخلايا السلفية العصبية وخلايا olig2 +. قد تعمل SHH المنبعثة من الخلايا العصبية أو الخلايا النجمية بمثابة استتباب ينظم النمط الظاهري للخلايا النجمية، وقد تم تأكيد هذا المفهوم مؤخرًا في الجهاز العصبي المركزي البالغ (فارمر وآخرون، 2016). يمكن للخلايا النجمية أن تفرز SHH بنفسها بعد إصابة الجهاز العصبي المركزي وبما أن الخلايا النجمية تستجيب لـ SHH، فمن المحتمل أن تعمل هذه الإشارة بطريقة paracrine.
في الاختبار الميداني المفتوح ، كشفت ANOVA أحادية الاتجاه انخفاضًا كبيرًا في عدد المربعات المتقاطعة P <0.001)) ، تربية P <0.001)) ، إدخالات إلى المنطقة المركزية ) P <0.001) ، المدة في المنطقة المركزية P <0.001)) وبزيادة كبيرة في الاستمالة P <0.01)) وكذلك زمن الوصول لمغادرة المنطقة المركزية P <0.05)) ، والتي تعكس جميعها سلوكيات تشبه القلق ناتجة عن العزلة الاجتماعية. في المقابل ، عكس الأميسولبرايد المشترك والأريبيبرازول بشكل كبير (P <0.05) السلوكيات الشبيهة بالقلق المذكورة سابقًا مقارنة بالمجموعة المعزولة اجتماعيًا. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت المجموعات المعالجة بالأميسولبرايد أو الأريبيبرازول انخفاضًا معنويًا (P <0.05 ، P <0.01 ، على التوالي) في سلوكيات الاستمالة مقارنة بالمجموعة المعزولة اجتماعياً.في اختبارات الأجسام الجديدة ، أظهرت مجموعة العزلة الاجتماعية انخفاضًا معنويًا (P<0.0001) في مؤشر التعرف مقارنة بمجموعات التحكم وزيادة معنوية في amisulpride و aripiprazole والمجموعات المعالجة المشتركة مقارنة بالمجموعة المعزولة مع قيم P<0.01 و <0.0001 و <0.0001 على التوالي.
في اختبار التعرف على الأشياء الجديدة ، كشفت المجموعة المعزولة اجتماعيا عن انخفاض معنوي في RI (٪)، P <0.001) بالنسبة لمجموعة التحكم. أميسولبرايد ، أريبيبرازول وتركيبهما معنويا (P <0.01 ، P <0.001 و P <0.001 ، على التوالي) عكس التغيرات التي لوحظت في RI (٪) مقارنة بالمجموعة المعزولة اجتماعيا.
في اختبار التفاعل الاجتماعي المكون من ثلاث غرف (الشكل 4) ، أظهرت المجموعة المعزولة اجتماعيًا انخفاضًا كبيرًا في SI ، (P <0.001) و SNI ، P) <0.001) الاختبارات المتعلقة بمجموعة التحكم. عكس أميسولبرايد ، أريبيبرازول وتركيبهما معنوياً (P <0.05 ، P <0.01 ، P <0.01 ، على التوالي) كلا الاختبارين بالنسبة للمجموعة المعزولة اجتماعياً.
أظهرت متاهة موريس المائية أنه خلال جلسات تعلم الاكتساب المكاني ، تسببت العزلة الاجتماعية في زيادة معنوية (P <0.01) في زمن الوصول للعثور على المنصة المخفية في اليومين الثالث والرابع مقارنة بمجموعة التحكم ، مما يعكس الخلل المعرفي. ومع ذلك ، تسبب amisulpride و aripiprazole ومزيجهم في انخفاض كبير في زمن الوصول للعثور على المنصة المخفية في اليوم الثالث (P <0.05 ، P <0.05 ، P <0.01) واليوم الرابع (P <0.05) مقارنةً بالعزلة الاجتماعية. مجموعة. تم عرض تأثير رئيسي مهم للوقت و عوامل العلاج اقل من 0.01 والمعالجة ، القياسات المتكررة. من خلال
نتج عن العزلة الاجتماعية زيادة معنوية (P <0.001) في الكمون للوصول إلى الربع المستهدف وانخفاض معنوي (P <0.001) في النسبة المئوية للوقت الذي يقضيه في الربع المستهدف في اختبار المسبار مقارنة بمجموعة التحكم. أنتج أميسولبرايد وأريبيبرازول ومزيجهم انخفاضًا كبيرًا (P <0.05 ، P <0.01 ، P <0.001 ، على التوالي) في زمن الوصول للوصول إلى الربع المستهدف ، مع زيادة معنوية (P <0.05 ، P <0.05 ، P <0.01 ، على التوالي) ) في النسبة المئوية للوقت الذي يقضيه في الربع المستهدف بالنسبة للمجموعة المعزولة اجتماعيًا.
كيميائيًا ، أظهر تقييم ELISA لمتجانسات الفص الجبهي انخفاضًا كبيرًا في Shh (F (4 ، (P <0.001) ، GLI-1 ، (P <0.001) ، BDNF ، P <0.001) وزيادة كبيرة في TNF-α P <0.001) ، IL-6 ( (P <0.001 و IL -1β ، ( P <0.001) ، على التوالي). أظهر Amisulpride و / أو aripiprazole زيادة معنوية (P <0.001) في مستويات Shh و BDNF و GLI-1 وانخفاض معنوي (P <0.001) في مستويات TNF-α و IL-6 و IL-1β مقارنة بالمجموعة المعزولة اجتماعيًا.
في دراسة اللطخة الغربية ، أظهرت المجموعة المعزولة اجتماعيًا انخفاضًا معنويًا في مستقبل D-1 mRNA ، P <0.001) ، دبل كورتين مرنا ( P <0.001) بواسطة PCR وانخفاض كبير Ptch ، P <0.001) ، Smo ، P <0.001) و GLI-3 (P <0.001) تعبيرات البروتين بواسطة لطخة غربية مقارنة بمجموعة التحكم. أظهر Amisulpride و / أو aripiprazole زيادة معنوية (P <0.001) في تعبيرات البروتين D-1 mRNA و doublecortin mRNA و Ptch و Smo و GLI-3
مقارنة بالمجموعة المعزولة اجتماعياً.
من الناحية النسيجية: أظهرت المجموعة المعزولة اجتماعيًا تغيرات تنكسية عصبية في جميع طبقات قشرة الفص الجبهي. تم تأكيد فقدان الخلايا العصبية والتغيرات التنكسية من خلال الانخفاض الكبير في متوسط عدد الخلايا القابلة للحياة (P <0.05) مقارنة بمجموعة التحكم. بعد العلاج باستخدام أميسولبرايد و / أو أريبيبرازول ، عرضت قشرة الفص الجبهي خلايا مرتبة بانتظام ، وكان القليل منها منكمشًا بنوى ملطخة بعمق مع عدم وجود فرق كبير بين العقارين. في الأقسام الملطخة بـ GFAP ، عرضت المجموعة الضابطة الحد الأدنى من المناعة المناعية الإيجابية لـ GFAP للخلايا النجمية بينما أظهرت المجموعة المعزولة اجتماعيًا داء نجمي مع زيادة في التعبير عن الخلايا النجمية المحصنة بالمناعة GFAP على عكس المجموعة الضابطة. أظهر العلاج باستخدام أميسولبرايد و / أو أريبيبرازول انخفاضًا كبيرًا في متوسط المنطقة ٪ من رد الفعل المناعي لـ GFAP على عكس المجموعة المعزولة مع عدم وجود تباين كبير بينهما