الفهرس 
Hist0rical back9r0und 0n PTSDOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 107 |  |  |
| | | from | 107 | | |
Abstract
P0st-traumatic stress dis0rder (PTSD) is a disablin9 medical c0nditi0n ass0ciated with si9nificant m0rbidity and public health c0sts. M0re0ver, the available FDA-appr0ved treatment f0r PTSD (sertraline, par0xetine) is partially effective and there is n0 currently FDA-appr0ved pr0phylactic measure f0ll0win9 trauma exp0sure. Evidences have sh0wn that PTSD 0ccurs f0ll0win9 exp0sure t0 life threatenin9 trauma, h0wever, h0w trauma lead t0 PTSD is yet unkn0wn. Several studies have sh0wn that PTSD is ass0ciated with elevated pr0-inflammat0ry cyt0kines which su99est that neur0 inflammati0n c0uld be accused in the path09enies 0f PTSD. Lira9lutide is a 9luca90n like peptide -1 (9LP-1) a90nist that has exerted neur0pr0tective and anti-inflammat0ry effects in several animal m0dels 0f 0ther neur0de9enerative dis0rders. Theref0re, this study was desi9ned t0 investi9ate the effect 0f lira9lutide and sertraline administrati0n 0n male Spra9ue-Dawley rats exp0sed t0 sin9le pr0l0n9ed stress (SPS) as a m0del 0f PTSD.
METH0DS: 44 male Spra9ue-Dawley rats were rand0mly assi9ned int0 4 different 9r0ups. C0ntr0l naive 9r0up; 12 rats, subdivided as 6 rats, receivin9 saline intraperit0neal injecti0n (I.P.) f0r 8 days and 6 rats, receivin9 a mixture 0f DMS0 and distilled water I.P. f0r 8 days. Sin9le pr0l0n9ed stress (SPS) m0del 9r0up; 12 rats, subdivided as 6 rats, receivin9 saline I.P. f0r 8 days and 6 rats, receivin9 a mixture 0f DMS0 and distilled water I.P. f0r 8 days. SPS 9r0up receivin9 sertraline; 10 rats, injected with 10 m9/k9/day I.P. f0r 8 days. SPS 9r0up receivin9 lira9lutide; 10 rats, injected with 200 μ9/k9/day I.P. f0r 8 days. Measured 0utc0mes include 0pen field test (0FT), n0vel 0bject rec09niti0n test (N0RT), sin9le 0bject buryin9 test (0BT), plasma ACTH, serum c0rtic0ster0ne, n0radrenaline, tissue interleukin-6 in the hipp0campus, hipp0campal hist0l09ical exam and BAX/BCL2 rati0.
RESULTS: SPS rats exhibited 0bvi0us PTSD like behavi0rs as anxiety (indicated by ne9ative alterati0ns in 0pen field test), c09nitive impairment (indicated by decreased rec09niti0n index in n0vel 0bject rec09niti0n test), hypervi9ilance (indicated by decrease in the percenta9e 0f time spent manipulatin9 the 0bject and increase in the percenta9e 0f time spent buryin9 the 0bject), decrease in c0rtic0ster0ne, increase in n0radrenaline and hipp0campal IL-6 and hipp0campal ap0pt0sis. Lira9lutide si9nificantly attenuated the behavi0ral, c09nitive, bi0chemical measurements and hist0l09ical alterati0ns induced by SPS m0del. Sertraline administrati0n attenuated the c09nitive deficits and bi0chemical measurements as well as the hist0l09ical alterati0ns induced by SPS m0del. The pr0phylactic effect 0f lira9lutide was equal 0r even exceeded that 0f sertraline.
C0NCLUSI0N: These findin9s imply that lira9lutide impr0ved the behavi0ral and c09nitive impairment f0ll0win9 SPS exp0sure thr0u9h m0dulatin9 n0radrenaline, HPA axis stress h0rm0nes as well as hipp0campal IL-6 and this effect can be equal 0r even exceed the pr0phylactic effect 0f sertraline.
لم يتم بعد تحديد البيولوجيا العصبية الكامنة وراء اضطراب ما بعد الصدمة بشكل كامل. بالإضافة إلى ذلك ، فإن خيارات العلاج المتاحة حاليًا لها قيود كبيرة تجعل أكثر من 40 ٪ من مرضى اضطراب ما بعد الصدمة يعانون من أعراض مزمنة لمدة تصل إلى 40-50 عامًا بعد الصدمة.
تم توجيه جهود كبيرة نحو تحديد أهداف علاجية جديدة للوقاية من اضطراب ما بعد الصدمة. تم اكتشاف أن الالتهاب العصبي وما تلاه من موت الخلايا المبرمج للحصين يعتبران من العوامل الرئيسية المسببة لاضطراب ما بعد الصدمة. أظهرت الدراسات أن الحُصين يلعب دورًا حاسمًا في التعلم والذاكرة السياقيين. يمثل الجلوكاجون مثيل الببتيد -1 هدفًا واعدًا بالنظر إلى قدرتها على ممارسة التأثيرات المضادة للالتهابات والوقاية العصبية في العديد من الدراسات قبل السريرية والنماذج الحيوانية لاضطرابات التنكس العصبي الأخرى. سيرترالين هو أحد الأدوية المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج اضطراب ما بعد الصدمة.
وفقًا لذلك ، تم تصميم دراستنا لتقييم ما إذا كان تناول الليراجلوتيد أو السيرترالين قد يحسن السلوك الشبيه باضطراب ما بعد الصدمة والتغيرات الهرمونية التي يسببها نموذج التوتر المطول الفردى لاضطراب ما بعد الصدمة في ذكور جرذان سبراج داولي علاوة على ذلك ، سنحقق في تأثير النموذج والعلاج على نسيج الحصين باستخدام صبغتى الهيماتوكسلين و الايوسين
.(BAX/BCL2 rati0) & (H&E)
تم تقسيم 44 ذكور جرذان سبراج داولي بشكل عشوائي إلى أربع مجموعات مختلفة. مجموعة التحكم التي تتلقى الحقن الملحي او ثنائي ميثيل سلفوكسيد داخل الصفاق ، عدد = 12. مجموعة الضغط المطول المفردة التي تتلقى الحقن داخل الصفاق بمحلول ملحي او ثنائي ميثيل سلفوكسيد ، عدد =12 . مجموعة التي تتلقى سيرترالين 10 مجم / كجم / 24 ساعة حقن داخل الصفاق لمدة 8 أيام ، عدد = 10 وهو ما يعادل الجرعة العلاجية البشرية المستخدمة في مرضى اضطراب ما بعد الصدمة. مجموعة التي تتلقى حقن الليراجلوتايد داخل الصفاق 200 ميكروغرام / كغ / 24 ساعة لمدة 8 أيام ، عدد = 10 وهو ما يعادل الحد الأقصى للجرعة العلاجية البشرية المضادة لمرض السكري.
كانت النتائج المقاسة هي اختبار الحقل المفتوح و اختبار تمییز جسم غیر مألوف و اختبار دفن الجسم الوحيد و مستوى الكورتيكوستيرون في الدم و مستوى الأدرينالين في المصل و مستوى الهرمون الموجه للغدة الكظرية في المصل و أنسجة الإنترلوكين 6 في الحصين و تحالیل أنسجة الحصين للجرذان.
ارتبط نموذج التوتر المطول الفردى فى الجرذان بأعراض شبيهة باضطراب ما بعد الصدمة و الذي تجلى في انخفاض كبير في عدد مرات دخول المنطقة المركزية والوقت المقضى في المنطقة المركزية بمتوسط نسبة مئوية 41.5٪ ، 55٪ على التوالي مقارنة بالجرذان السليمة فى اختبار الحقل المفتوح. وقد أحدث العلاج بدواء الليرجلوتايد زيادة ذات دلالة إحصائیة في التغیرات السلوكیة الشبیھة باضطراب ما بعد الصدمة مقارنة بالمجموعة المعرضة لنموذج التوتر المطول الفردى في عدد مرات دخول المنطقة المركزية والوقت المقضى في المنطقة المركزية بمتوسط نسبة مئوية 41٪ و 236٪ على التوالي مقارنة بمجموعة النموذج. لم يتم العثور على فرق كبير بين النموذج والسيرترالين عدد مرات دخول المنطقة المركزية والوقت المقضى في المنطقة المركزية. وجد فرق ذو دلالة إحصائیة بين الليراجلوتيد والسيرترالين في عدد مرات دخول المنطقة المركزية والوقت المقضى في المنطقة المركزية بمتوسط نسبة مئوية 17٪ ، 211٪ على التوالي. تشير هذه النتائج إلى أن الليراجلوتيد أكثر فعالية من سيرترالين في التخفيف من اضطراب ما بعد الصدمة دون التأثير على النشاط الحركي فى اختبار الحقل المفتوح.
وعلى الوظائف المعرفية ، تسبب نموذج التوتر المطول الفردى في انخفاض ذو دلالة إحصائیة في الوظائف المعرفية في شكل انخفاض في مؤشر التعرف في اختبار تمييز جسم غير مألوف بمتوسط نسبة تغير بنسبة 33٪ مقارنة بالجرذان السليمة. عكست المعالجة بالليراجلوتايد أو السيرترالين هذا الخلل الإدراكي في الفئران المتوترة كما يتضح من التسبب فى زيادة ذات دلالة إحصائیة في مؤشر التعرف بمتوسط النسبة المئوية للتغير بنسبة 65٪ ، 50٪ على التوالي مقارنة بمجموعة نموذج التوتر المطول الفردى. لم يتم العثور على فرق ذو دلالة إحصائیة بين مجموعتي الليراجلوتيد وسيرترالين بمتوسط نسبة تغير 15٪. أشارت هذه النتائج إلى أن الليرجلوتيد وسيرترالين لهما نفس القدر من الفعالية في تخفيف العجز المعرفي المرتبط باضطراب ما بعد الصدمة.
علاوة على ذلك ، ارتبط نموذج التوتر المطول الفردى بعدم وجود انخفاض كبير في الوقت المستغرق في التلاعب بالجسم الغريب في اختبار دفن الجسم الوحيد بمتوسط نسبة تغير بلغت 48٪ وزيادة ملحوظة في الوقت المستغرق في دفن الجسم في اختبار دفن الجسم الوحيد بمتوسط النسبة المئوية للتغير 2800٪ مقارنة بالجرذان السليمة. أظهرت مجموعة نموذج التوتر المطول الفردى التي تتلقى إما الليراجلوتيد أو السيرترالين زيادة في النسبة المئوية فى وقت التلاعب بالجسم بمتوسط نسبة تغير قدرها 220٪ و 150٪ مقارنة بمجموعة نموذج التوتر المطول الفردى على التوالي. أظهرت مجموعة نموذج التوتر المطول الفردى التى تتلقى إما الليراجلوتايد أو السيرترالين انخفاضًا في النسبة المئوية للوقت الذي يقضيه في دفن الجسم بمتوسط النسبة المئوية للتغير بنسبة 91 ٪ و 91 ٪ على التوالي. لم يتم العثور على فرق ذو دلالة إحصائیة بين مجموعتى الليرجلوتيد وسيرترالين مما يشير إلى أن الليراجلوتيد وسيرترالين يمكن أن يخففا من فرط اليقظة المرتبط باضطراب ما بعد الصدمة.
ارتبط اجراء نموذج التوتر المطول الفردى بانخفاض مستوى الهرمون الموجه للغدة الكظرية ، الكورتيكوستيرون ، زيادة في النورأدرينالين والانترليوكين 6 في الحصين والتي تورطت في التسبب في الإصابة باضطراب ما بعد الصدمة مقارنة بالجرذان السليمة مع متوسط النسبة المئوية للتغير 56٪ ، 62٪ ، 1178 ٪ 365 على التوالي. عكست معالجة الليراجلوتيد بشكل ملحوظ هذه التغييرات التي أحدثها نموذج التوتر المطول الفردى بمتوسط النسبة المئوية للتغير + 99٪ ، +125٪ ، -73٪ ، -45٪ على التوالي. عكس علاج سيرترالين هذه التغييرات التي يسببها نموذج التوتر المطول الفردى بمتوسط النسبة المئوية للتغير من +65٪ ، + 83٪ -81٪ ، -60٪ على التوالي.
أظهرت المقاطع النسيجية للحصين أن تعرض الجرذان لنموذج التوتر المطول الفردى تسبب في تغيرات تنكسية عصبية واضحة تدل على تقلص الخلايا العصبية الهرمية الملطخة بعمق مع فراغات حول العصبونات. بالإضافة إلى ذلك ، تسبب نموذج التوتر المطول الفردى في انخفاض كبير في عدد الخلايا العصبية القابلة للحياة. كان العلاج باستخدام الليراجلوتيد أو السيرترالين قادرين على ما يبدو على عكس هذه التغيرات التنكسية العصبية إلى حد ما وارتبطت بزيادة كبيرة في عدد الخلايا العصبية القابلة للحياة في حصين الفئران المجهدة. اظهر التلوين الكيميائي الهيستولوجي المناعي زيادة ملحوظة في نسبة
بكورنو امونيوس 1 و 3 و التلفيف المسنن للحصين من الفئران المعرضة لنموذج التوتر مقارنةً BAX/BCL2
بالجرذان السليمة بمتوسط النسبة المئوية للتغير + 1030٪ ، + 988٪ ، + 3533٪ على التوالي. خفضت معالجة الليراجلوتايد هذه النسبة بالمقارنة مع المجموعة النموذجية بمتوسط النسبة المئوية للتغير من -89٪ ، -80٪ ، -85٪ في كورنو أمونيس 1 ، كورنو أمونيس 3 ، التلفيف المسنن. كما قللت المعالجة بالسيرترالين هذه النسبة بشكل ملحوظ مقارنة بمجموعة النماذج بمتوسط نسبة مئوية للتغير -48٪ ، -68٪ ، -70٪ في كورنو أمونيس 1 ، كورنو أمونيس 3 ، التلفيف المسنن.
یشیر ھذا العمل على أن الليراجلوتيد يمكن ان يعمل كنهج علاجي جديد يمكن استخدامه لمنع حدوث اضطراب ما بعد الصدمة بعد التعرض للتوتر الرضحي. أظهرت الدراسة الحالية التأثير المضاد للاستماتة والوقاية العصبية لليراجلوتيد فى الحصين.