الفهرس 
literature reviewOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 228 |  |  |
| | | from | 228 | | |
Abstract
تتورط العديد من الآليات في مرض باركنسون (الشلل الرعاش) التي تؤدي في النهاية إلى مسار نهائي مشترك و هو تنكس خلايا الدوبامين العصبية وانخفاض مستوى الدوبامين في الجسم المخطط، وبالتالي إلى مرض باركنسون. تركز الدراسات التي أجريت مؤخراً على إلتهاب الخلايا العصبية باعتبارها عنصراً رئيسياً متورطاً في تطور التنكس العصبي. على الرغم من أنها ليست مفهومة تماما إذا كان إلتهاب الخلايا العصبية هو السبب الرئيسي أو أثر ثانوي، فقد تجلى من خلال الدراسات السابقة ارتفاع وسطاء الإلتهاب في الخلايا الدبقية الصغيرة المنشّطة والخلايا النجمية المتفاعلة في الجهاز العصبي المركزي في مرض باركنسون.
تبين مؤخرا أن ناهض مستقبلات هرمون الاستروجين، أديول، قادر على الحد من إلتهاب الخلايا العصبية من خلال قمع مسار ERβ-CtBP. وبالتالي، تم تصميم هذه الدراسة المستقبلية بهدف الكشف عن الوقاية العصبية المحتملة لثلاث جرعات مختلفة من الأديول من خلال الكشف عن التغييرات في السلوك الحركي ومختلف القياسات الكيميائية الحيوية بما في ذلك التعبير عن جينات الإلتهاب و فحص مرضيات الأنسجة والتأثير النهائي على ترقي التنكس العصبي في مرض باركنسون المحدث بالروتينون في الجرذان.
تم تقسيم مجموعات الجرذان على النحو التالي؛
• المجموعة الأولى: جرذان شاهدة يتم حقنها بسواغ الأديول (١ ملج/ كج/يوم لمدة ٣٠ يوم تحت الجلد) يليها بستين دقيقة حقن زيت عباد شمس (١ ملج/ كج /يوم لمدة ٣٠ يوم داخل الصفاق) كسواغ للروتينون.
• المجموعة الثانية: جرذان شاهدة يتم حقنها بالأديول (٣٫٥ ملج/ كج/ يوم لمدة ٣٠ يوم تحت الجلد).
• المجموعة الثالثة: جرذان يتم حقنها بالروتينون لإحداث مرض باركنسون (٥,١ ملج /كج /يوم لمدة ٣٠ يوم داخل الصفاق).
• المجموعة الرابعة: جرذان يتم حقنها بالروتينون (٥,١ ملج /كج /يوم لمدة ٣٠ يوم داخل الصفاق) بعد ستين دقيقة من حقن جرعة يومية من الأديول (٠٫٣٥ ملج/ كج/ يوم لمدة ٣٠ يوم تحت الجلد).
• المجموعة الخامسة: جرذان يتم حقنها بالروتينون (٥,١ ملج /كج /يوم لمدة ٣٠ يوم داخل الصفاق) بعد ستين دقيقة من حقن جرعة يومية من الأديول )٣٫٥ ملج/ كج/ يوم لمدة ٣٠ يوم تحت الجلد).
• المجموعة السادسة: جرذان يتم حقنها بالروتينون (٥,١ ملج /كج /يوم لمدة ٣٠ يوم داخل الصفاق) بعد ستين دقيقة من حقن جرعة يومية من الأديول (٣٥ ملج /كج /يوم لمدة ٣٠ يوم تحت الجلد).
هذا و قد أظهرت نتائج الدراسة أن جرعة الأديول الوسطى (٣٫٥ ملج/ كج/ يوم) تمكنت من تحسين وظيفة الميتوكوندريا أكثر من الجرعة الأقل (٠٫٣٥ ملج/ كج/ يوم) والأعلى (٣٥ ملج /كج /يوم)، حيث لوحظ سلامة الميتوكوندريا مع وجود أعراف واضحة عند الفحص بالمجهر الإلكتروني. وهو الإكتشاف الذي إنعكس في زيادة مستوى ثلاثي فوسفات الأدينوسين في كل من الجسم المخطط والمادة السوداء عند العلاج بالجرعة نفسها.
هذا وقد تجلى الرابط بين تعزيز وظيفة الميتوكوندريا وتقليل تراكم الألفا-سينوكلين المتكدسة نتيجة التحسن في نظام اليوبيكويتين بروتيازوم من خلال قدرة الأديول علي الحد من كثافة الألفا-سينوكلين حتى مع الجرعة الأقل، حيث أظهرت جرعة الأديول الوسطى تفاعل مناعي أقل للألفا-سينوكلين عن الجرعة الأعلى، و هو ما يتفق مع النتائج السابقة.
كما وضحت أيضاً النتيجة النهائية لإنخفاض تكدس الألفا-سينوكلين من خلال التغييرات في مسار موت الخلايا المبرمج. فقد تبين إنخفاض الدلالات الموالية لموت الخلايا المبرمج مثل الكاسباس-٣ و الورم اللمفي ٢ في الخلية بي-المرتبط بالبروتين اكس (باكس)، وكذلك نسبة باكس للورم اللمفي ٢ في الخلية بي مع الارتفاع في الدلالة المضادة لموت الخلايا المبرمج٬ الورم اللمفي ٢ في الخلية بي ٬ في كل من الجسم المخطط والمادة السوداء في الجرذان المعالجة بالثلاث جرعات الوقائية من الأديول قبل الروتينون. كما تمكنت جرعة الأديول الوسطى من خفض مستويات الدلالات الموالية لموت الخلايا المبرمج في الجسم المخطط والمادة السوداء أكثر من الجرعة الأقل، مع عدم وجود تأثير متفوق للجرعة الأعلي. على الصعيد الآخر، فقد انخفض مستوى الكاسباس-٣ في المادة السوداء عند إعطاء الجرعة الوسطى أكثر من الجرعة الأعلي.
إن تنكس خلايا الدوبامين العصبية في المادة السوداء وانخفاض إفراز الدوبامين في الجسم المخطط هو النهاية الطبيعية لانخفاض الأدينوسين ثلاثي الفوسفات وتكون تكدسات الألفا-سينوكلين وتنشيط موت الخلايا المبرمج. لقد تمكنت جرعات الأديول الثلاث من تحسين التيروزين هيدروكسيلاز بشكل فعال في المادة السوداء، مما يؤكد التأثير الوقائي للأديول علي طليعة الدوبامين، و بالتالي، ترقي مرض باركنسون، حيث أظهرت الجرعة الوسطى أفضل النتائج. على الرغم من تمكن جرعة الأديول الأعلى من تحسين كثافة التيروزين هيدروكسيلاز، ولكن يظل تأثيره الأقل بين الجرعتين الأخريين.
عقب هذا الاكتشاف السابق، وضح تأثير الجرعة الوسطى للأديول علي مستوى الدوبامين في الجسم المخطط و معدل تغييره و الذي كان أفضل من الجرعة الأقل، في حين لم يظهر ذلك التأثير فيما يتعلق بمستوى ثنائي هيدروكسي فينيل حمض الخليك. علي الجانب الآخر، لم تتمكن الجرعة الوسطى من الأديول من إحداث أي تغيير فيما يتعلق بتركيز ناتج الأيض، حمض الهوموفانيليك، على عكس الجرعة الأقل. كما لم تتمكن جرعة الأديول الأعلى من إظهار أي تأثير أفضل، إلا على مستوى حمض الهوموفانيليك الذي كان أفضل من تأثير الجرعة الوسطى ولكن على غرار الجرعة الأقل.
لقد أظهر فحص مرضيات الأنسجة لكل من الجسم المخطط والمادة السوداء التأثير الوقائي للأديول ضد التنكس العصبي، حتى عند إعطائه بالجرعة الأقل. ومع ذلك، فقد كانت الجرعة الوسطى للأديول هي الأفضل في الحد من التنكس العصبي الذي لوحظ في زيادة عدد الخلايا العصبية الحيّة في كل من الجسم المخطط والمادة السوداء في الجرذان.
من الممكن ربط النتائج السابقة بالنتائج التي تم الحصول عليها بعد الفحص بالمجهر الإلكتروني للمادة السوداء. حيث أظهرت جرعة الأديول الوسطى هياكل سليمة أكثر مثل النوى والميتوكوندريا، نسبة إلى النتائج التي تم الحصول عليها عند إعطاء الجرعتين الأقل و الأعلى.
هذا وقد انعكس الأثر الإيجابي للعلاج المسبق بالأديول على مستويات الدوبامين في تحسين السلوك الحركي. لم تتمكن الجرعة الأقل من الأديول إلا من تقليل وقت الجلوس الغير نشط عند أداء اختبار المجال المفتوح. أما العلاج المسبق بالجرعة الوسطى للأديول فقد أدى إلى زيادة عدد المربعات المجتازة و عدد التوقفات ومؤشر النشاط و عدد مرات الوقوف، بالإضافة إلى تقليل وقت الجلوس الغير نشط. أما بالنسبة للجرعة الأعلى، فقد حققت زيادة في مؤشر النشاط و عدد مرات الوقوف، بالإضافة إلى تقليل وقت الجلوس الغير نشط ولكن بدون إحداث أي فائدة أعلي عن الجرعة الوسطى.
لم يتمكن العلاج المسبق بالجرعتين الأقل و الأعلى للأديول من تخفيف التخشب عند إجراء إختبار الشبكة و القضيب. و مع ذلك، تمكنت الجرعة الوسطى من تقليل وقت الكمون قبل الهبوط عند أداء إختبار القضيب و ليس اختبار الشبكة، في الجرذان المعالجة بالروتينون.
هذا و قد ظهر بشكل ملحوظ عدم تمكن العلاج اليومي بالثلاث جرعات للأديول من تقليل عدم الاستقرار الوضعي في الجرذان المعالجة بالروتينون، مع عدم وجود مزيد من التحسن عند زيادة جرعة الأديول.
تعزو الدراسة الحالية التأثير الواقي المتحقق بالأديول لقدرته على التخفيف من إلتهاب الخلايا العصبية المتسلسل عن طريق قمع مسار ERβ-CtBP كما ذُكِر سابقاً، والذي يتم من خلال تثبيط التعبير عن جينات الإلتهاب مثل إنترلوكين-٦ في الخلايا الدبقية الصغيرة، والإنزيم المحرض لتشييد أكسيد النيتريك و عامل تنشيط الخلية-بي في الخلايا النجمية، وبالتالي تقليل السمية العصبية، وهذا بدوره يقلل من التنكس العصبي. تم توضيح هذا التأثير للمرة الأولى في الدراسة الحالية من خلال قدرة جرعات الأديول الثلاث على تخفيف مستوى العامل النووي-كابا بي وكذلك التعبير الجيني لوسطاء الإلتهاب المترتبة على العامل النووي-كابا بي مثل الإنزيم المحرض لتشييد أكسيد النيتريك و الإنترلوكين-٦ و عامل تنشيط الخلية-بي في كل من الجسم المخطط والمادة السوداء. وقد تبين تأثير مترتب على زيادة الجرعة حيث أظهرت الجرعة الوسطى للأديول تقليل أكثر للتعبير الجيني للإنزيم المحرض لتشييد أكسيد النيتريك و عامل تنشيط الخلية-بي في الجسم المخطط ، فضلاً عن تقليل مستوى العامل النووي-كابا بي والتعبير الجيني لعامل تنشيط الخلية-بي في المادة السوداء عن الجرعة الأقل. كما لوحظ تمكن الجرعة الأعلى من إحداث مزيد من التحسن على مستوى العامل النووي-كابا بي في الجسم المخطط عن الجرعة الأقل، و كذلك خفض التعبير الجيني للإنزيم المحرض لتشييد أكسيد النيتريك وعامل تنشيط الخلية-بي في المادة السوداء عن الجرعة الوسطى.
في سطور، أثبتت الدراسة الحالية الفرضية المقترحة و هي أن دواء الأديول قادر على التخفيف من حدة إلتهاب الخلايا العصبية، وهذا بدوره يخفف من التنكس العصبي و المظاهر الحركية في مرض باركنسون. لقد ظهر ذلك من خلال تحسن بعض الأعراض الحركية وكذلك دلالات كيميائية حيوية أخرى حيث سُجِلت تلك الآثار أحيانا حتى مع الجرعة الأقل للأديول (٠٫٣٥ ملج/ كج/ يوم). الأهم من ذلك، تم تعزيز أغلب هذه الآثار عند زيادة الجرعة إلى ٣٫٥ ملج/ كج/ يوم. ومع ذلك، فإن جرعة الأديول الأعلى (٣٥ ملج /كج /يوم) أظهرت تقريباً نفس تأثير الجرعة الوسطى باستثناء حالات قليلة حيث تجاوزتها، وفي حالات أخرى كان لها نفس تأثير الجرعة الأقل.
إجمالاً، يعد دواء الأديول علاج واعد جديد يستهدف مرض باركنسون. على الرغم من ذلك، فمن المستحسن إجراء المزيد من الأبحاث للوصول إلى الجرعة الأكثر فعالية من الأديول ضد مرض باركنسون بأقل الآثار السلبية قبل الشروع في التجارب السريرية. وعلاوة على ذلك، من الممكن إجراء بحوث إضافية باستخدام الأديول و توجيهها نحو أمراض التنكس العصبي الأخرى، التي يقوم فيها إلتهاب الخلايا العصبية بدور مهم. كما أن هناك أيضا حاجة لكشف الآلية المسببة لإنخفاض التأثير الواقي العصبي عند زيادة جرعة الأديول والتي قد تعزى إلى آلية رد الفعل السلبي أو إنخفاض إمتصاص الأديول إلى الموقع المستهدف عند زيادة الجرعة فوق مستوى معين.