الفهرس 
IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 236 |  |  |
| | | from | 236 | | |
Abstract
لم تحقق الأدوية الحالية لعلاج مرض الزهايمر تقدماً ملحوظاً في هذا المجال، وبناءً عليه نمت الحاجة لوجود طرق واستراتيجيات حديثة للتعامل مع مرض الزهايمر في السنوات الأخيرة. فالدراسة الحالية والتي هي في متناول أيدينا تلقي الضوءللتعامل مع مرض الزهايمر.
فالدراسة الحالية توضح التأثيرات الوقائية الممكنة بالإضافة الى الآليات المسببة لهذه التأثيرات لكل من عقار التيمبول (Tempol) وعقار البريندوبريل (Perindopril) بكلٍ من جرعتيه ذات التركيز الأعلى و الأقل على الفئران المصابة بمرض الزهايمر. ولكي يتحقق هدف هذه الدراسة تم تصميم نوعين من التجارب أولهما هي تجارب دراسة سلوكالفئران (Behavioral studies) لدراسة درجة وحدوث مرض الزهايمر بالإضافة إلى ثاني هذه التجارب وهي تجارب التحاليل البيوكيميائية أو الكيمياء الحيوية (Biochemical sets) لدراسة آليات عمل العقارين المختلفة علىتحسين مرض الزهايمر، وهذان النوعان من الدراسات تم تأكيدهما بدراسة التحليل النسيجي المرضي والطبيعي (Histopathological study).
تم إحداث مرض الزهايمر في الفئران عن طريق الحقن الداخلي (i.p.) لجرعة واحدة من الليبوبوليسكاريد (LPS)(0.8 مجم/كجم) وذلك قبل سبعة أيام من التجارب السلوكية على الفئران. ثم تم تقسيم الفئران إلى خمس مجموعات كل مجموعة منها تتراوح من 12 - 15 فأراً. تم حقن المجموعة الأولى داخلياً (.i.p) ب 1% من محلول التوين 80 (Tween 80)وتمثل هذه المجموعة مجموعة الفئران الطبيعية بينما الأربع مجموعات الأخرى تم حقنها داخلياً (.i.p) بجرعة واحدة من الليبوبوليسكاريد (0.8 مجم/كجم) وتم ترك إحدى المجموعات الاربعة بدون علاج وتمثل هذه المجموعة المجموعة المصابة بمرض الزهايمر بينما الثلاث مجموعات الأخرى تم إعطاؤهم العلاجات المختلفة يومياً لمدة سبعة أيام منذ حقن الليبوبوليسكاريد حيث حقنت مجموعة منهم داخلياً (.i.p)بعقار التيمبول (Tempol) بجرعة (100مجم/كجم/يوميا) بينما حقنت المجموعتان الأخريانداخلياً (.i.p) بعقار البرينودبريل (Perindopril) إحداهما تلقت جرعة (0.5 مجم/كجم/يوميا) والأخرى تلقت جرعة (1 مجم/كجم/يوميا). وهذه الشذوذات السلوكية والبيوكيميائية والمرضية النسيجية الناتجة من حقن الفئران بالليبوبوليسكاريد تماثل الأعراض الإكلينيكية لمرض الزهايمر.
تم دراسة الآثار الوقائية لعقار التيمبول (Tempol) و البريندوبريل (Perindopril) على مدلولات مرض الزهايمر باستخدام التجارب السلوكية على النحو الآتي : قياس الذاكرة المكانية الطويلة باستخدام اختبار متاهة موريس (Morris maze) و قياس الذاكرة المكانية القصيرة باستخدام اختبار متاهة ي (Y maze) وقياس الذاكرة غير المكانية باستخدام اختبار إدراك الأشياء الجديدةNovel) object recognition). وبعد انتهاء الاختبارات السلوكية تم ذبح الفئران وفصل أمخاخهم حيث أخذت ثلاثة أمخاخ من كل مجموعة للفحص النسيجي المرضي لأنسجة المخ كقشرة المخ والحصين والمخيخ باستخدام الصبغة العادية (H&E) لفحص تلف الأنسجة والخلايا العصبية وأيضاً تم استخدام صبغة الكوجنو الحمراء الخاصة (Cogno red) لفحص تجمع الأميلويدبيتا(Aβ). بينما تم استخدام باقي الأمخاخ بعد طحنها طحناً متجانساً في مجموعات الفئران الأخرى بغرض الفحص البيوكيميائي كقياس كمية الأميلويدبيتا كمدلول لمرض الزهايمر و كمية عامل التغذية العصبية المخية (BDNF) كمدلول لسلامة و مرونة الخلايا العصبية وكميات كلٍ من : عامل النخر الورمي ألفا (TNF-α) و أكسيد النيتريك (NOx) و الانزيم المستحث لتصنيع أكسيد النيتريك (iNOS) والانزيم العصبي لتصنيع أكسيد النيتريك (nNOS) كمدلول من مدلولات الالتهاب بالإضافة إلى مدلولات الإجهاد التأكسدي والتي تشمل كلاً من : إنزيم سوبر أكسيد ديسميوتاز (SOD) و النيتروتيروزين (NT) و المالوندايالدهيد (MDA) و الجلوتاثيون المختزل (GSH).
ويمكن تلخيص نتائج الدراسة الحالية في الآتي :
تأثير الحقن الداخلي لليبوبوليسكاريد(LPS)بجرعة (0.8 مجم/كجم) يشمل الآتي :
• تسبب الليبوبوليسكاريد في انخفاض ملحوظ للذاكرة المكانية وغيرالمكانية مقارنةً بالفئران الطبيعية.
• تسبب أيضا الليبوبوليسكاريد في زيادة ملحوظة في تراكم الأميلويدبيتا (1-42) في النسيج المخي للفئران.
• تسبب أيضا في نقص ملحوظ لعامل التغذية العصبية المخية (BDNF) في أمخاخ الفئران مما يدل على التأثير الضار على سلامة ومرونة الخلايا العصبية.
• لوحظ أيضا الزيادة الواضحة لعامل النخر الورمي ألفا (TNF-α) في أمخاخ الفئران.
• كما لوحظ أيضا الزيادة الواضحة في مدلولات الالتهاب والإجهاد النيتروجيني كالإنزيم المستحث لتصنيع أكسيد النيتريك (iNOS) والإنزيم العصبي لتصنيع أكسيد النيتريك (nNOS) مما أدى في النهاية إلى الزيادة الملحوظة لأكسيد النيتريك (NOx) في أمخاخ الفئران كنتيجة لذلك.
• كما تسبب الليبوبوليسكاريد في زيادة ملحوظة لمدلولات الإجهاد التأكسدي كالنيتروتيروزين (NT) و المالوندايالدهيد (MDA) في أمخاخ الفئران إضافةًإلى النقص الواضح لمدلولات مضادات الأكسدة كإنزيم سوبر أكسيد ديسميوتاز (SOD) و الجلوتاثيون المختزل (GSH).
• تسبب الليبوبوليسكاريد أيضاُ في تدمير واضح في أنسجة أمخاخ الفئران لكلٍ من : قشرة المخ والحصين والمخيخ والذي ظهر في تحلل وتلف الأنسجة والخلايا العصبية بالإضافة إلى تراكم الأميلويدبيتا.
تأثير الحقن الداخلي (.i.p) لعقار التيمبول (Tempol) بجرعة (100 مجم/كجم/يوميا) على الفئران المحقونة مسبقاً بالليبوبوليسكاريد يشمل الآتي :
• تعزيز ملحوظ في الذاكرة المكانية وغير المكانية مقارنةً بالفئران المصابة بضعف الذاكرة نتيجة حقنها بالليبوبليسكاريد.
• تسبب في انخفاض ملحوظ في تراكم الأميلويدبيتا (1-42) في النسيج المخي للفئرانمقارنةً بالفئران المحقونة بالليبوبليسكاريد.
• تسبب أيضا في زيادة ملحوظة لعامل التغذية العصبية المخية (BDNF) في أمخاخ الفئران مما يدل على استعادة سلامة ومرونة الخلايا العصبية.
• لوحظ أيضا الانخفاض الواضح لعامل النخر الورمي ألفا (TNF-α) في أمخاخ الفئران.
• كما لوحظ أيضا النقص الواضح في مدلولات الالتهاب والإجهاد النيتروجيني كالإنزيم المستحث لتصنيع أكسيد النيتريك (iNOS) والإنزيم العصبي لتصنيع أكسيد النيتريك (nNOS) مما أدى في النهاية إلى النقص الملحوظ لأكسيد النيتريك (NOx) في أمخاخ الفئران كنتيجة لذلك.
• كما تسبب في نقص ملحوظ لمدلولات الإجهاد التأكسدي كالنيتروتيروزين (NT) و المالوندايالدهيد (MDA) في أمخاخ الفئران إضافةًإلى الزيادة لمدلولات مضادات الأكسدة كإنزيم سوبر أكسيد ديسميوتاز (SOD) و الجلوتاثيون المختزل (GSH).
• أزالبوضوحالتدميرفيأنسجةأمخاخالفئرانلكلٍمن : قشرةالمخوالحصينوالمخيخوالذيظهرفيتجددالأنسجةوالخلاياالعصبيةبالإضافةإلىتقليلتراكمالأميلويدبيتا.
تأثير الحقن الداخلي (.i.p) لعقار البريندوبريل (Perindopril) بجرعة (0.5 مجم/كجم/يوميا) على الفئران المحقونة مسبقاً بالليبوبوليسكاريد يشمل الآتي :
• تعزيز ملحوظ في الذاكرة المكانية وغير المكانية مقارنة بالفئران المصابة بضعف الذاكرة نتيجة حقنها بالليبوبليسكاريد.
• تسبب في انخفاض تراكم الأميلويدبيتا (1-42) في النسيج المخي للفئرانمقارنةً بالفئران المحقونة بالليبوبليسكاريد.
• لوحظ عدم التأثير على عامل التغذية العصبية المخية (BDNF) في أمخاخ الفئران.
• لوحظ أيضا الانخفاض لعامل النخر الورمي ألفا (TNF-α) في أمخاخ الفئران.
• كما لوحظ أيضا النقص في مدلولات الالتهاب والإجهاد النيتروجيني كالإنزيم المستحث لتصنيع أكسيد النيتريك (iNOS) والإنزيم العصبي لتصنيع أكسيد النيتريك (nNOS) مما أدى في النهاية إلى النقص لأكسيد النيتريك (NOx) في أمخاخ الفئران كنتيجة لذلك.
• كما تسبب في نقص لمدلولات الإجهاد التأكسدي كالنيتروتيروزين (NT) و المالوندايالدهيد (MDA) في أمخاخ الفئران إضافةًإلى الزيادة لمدلولات مضادات الأكسدة كإنزيم سوبر أكسيد ديسميوتاز (SOD) و الجلوتاثيون المختزل (GSH).
• أزالالتدميرفيأنسجةأمخاخالفئران إزالةً متوسطةلكلٍمن : قشرةالمخوالحصينوالمخيخوالذيظهرفيتجددالأنسجةوالخلاياالعصبيةبالإضافةإلىتقليلتراكمالأميلويدبيتا.
تأثير الحقن الداخلي (.i.p) لعقار البريندوبريل (Perindopril) بجرعة (1 مجم/كجم/يوميا) على الفئران المحقونة مسبقاً بالليبوبوليسكاريد يشمل الآتي :
• تعزيز ملحوظ في الذاكرة المكانية وغير المكانية مقارنةً بالفئران المصابة بضعف الذاكرة نتيجة حقنها بالليبوبليسكاريد.
• تسبب في انخفاض ملحوظ في تراكم الأميلويدبيتا (1-42) في النسيج المخي للفئرانمقارنةً بالفئران المحقونة بالليبوبليسكاريد.
• تسبب أيضا في زيادة ملحوظة لعامل التغذية العصبية المخية (BDNF) في أمخاخ الفئران مما يدل على استعادة سلامة ومرونة الخلايا العصبية.
• لوحظ أيضا الانخفاض الواضح والملحوظ لعامل النخر الورمي ألفا (TNF-α) في أمخاخ الفئران لدرجة عودته الى المستويات الطبيعية.
• كما لوحظ أيضا النقص الواضح في مدلولات الالتهاب والإجهاد النيتروجيني كالإنزيم المستحث لتصنيع أكسيد النيتريك (iNOS) والانزيم العصبي لتصنيع أكسيد النيتريك (nNOS) والأخير قد تراجع أيضاًإلى المستويات الطبيعية مما أدى في النهاية إلى النقص الملحوظ لأكسيد النيتريك (NOx) في أمخاخ الفئران كنتيجة لذلك.
• كما تسبب في نقص ملحوظ لمدلولات الإجهاد التأكسدي كالنيتروتيروزين (NT) و المالوندايالدهيد (MDA) في أمخاخ الفئران إضافةًإلى الزيادة الملحوظة لمدلولات مضادات الأكسدة كإنزيم سوبر أكسيد ديسميوتاز (SOD) و الجلوتاثيون المختزل (GSH).
• أزالبوضوحالتدميرفيأنسجةأمخاخالفئرانلكلٍمن : قشرةالمخوالحصينوالمخيخوالذيظهرفيتجددالأنسجةوالخلاياالعصبيةبالإضافةإلىتقليلتراكمالأميلويدبيتا.
ويستنتج من هذه الدراسة أن عقاري التمبول والبريندوبريل علاجان مبشران لمرض الزهايمر، فهما قادران على تحسين الذاكرة المكانية سواءً الطويلة أو القصيرة بالإضافة إلى تحسين الذاكرة غير المكانية كما أنهما قادران على كبح تراكم الأميلويدبيتا وتعويض نقص عامل التغذية العصبية المخية (BDNF) إضافةًإلى منع تكوين عامل النخر الورمي ألفا (TNF-α) كما أنهما يدعمان من حالة المخ الدفاعية ضد الإجهاد التأكسدي والنيتروجيني، وكل ذلك يدلل على قوة فوائد هذين العقارين. وأخيرا يجب التنويه إلى أن الدراسات الإكلينيكية على العقارين لهي أمر يجب أن يتم التوصية به لتأكيد هذه الدراسة.